Posted by on December 1, 2016

A KRAS fehérje sejtnövekedést és sejtosztódást szabályozó molekuláris kapcsoló, a jelpályák erősítő/továbbító fehérjéje. Feltehetőleg emiatt az emberi rosszindulatú daganatok egyik, ha nem a leggyakoribb onkogén hibája a KRAS mutáció, amely leggyakrabban a tüdőrákokban, vastagbélrákokban és hasnyálmirigyrákokban fordul elő. Emellett mivel a klasszikus citosztatikumok iránti és az új ún. célzott molekuláris terápiás gyógyszerekkel szembeni vagy az azokra kialakuló rezisztencia egyik fő okozója éppen a KRAS mutáció jelenléte, az utóbbi időben ez a fehérje kutatások forrópontja.

A korábbi törekvések egy univerzális, ún. pán-mutáns KRAS inhibitor fejlesztésére irányultak, mivel a mutáció leggyakrabban csak 1 exon 1 kodonját érinti. Ennek hatására azonban a gyakorlatban 3 féle aminosavcsere történik, amely 3 eltérő biokémiai jellemzőkkel bíró onkogén molekulát eredményez, ennek következtében a korábbi gyógyszertervezési programok sikertelenül zárultak.

Ezen tapasztalatok alapján a legújabb daganatos betegségek hatékony kezelésére irányuló fejlesztések kulcsa tehát az, hogy a daganat genetikai sajátosságait figyelembe véve az egyes mutánsokra specifikus gyógyszereket kell tervezni. Ezen felül fontos követelmény a gyógyszerjelöltekkel szemben, hogy az eredeti, ún. vad-típusú fehérjét megkíméljék, azaz az egészséges szöveteket csak minimális mértékben károsítsák (kevesebb mellékhatás).

A KRAS fehérje esetében továbbá arra is fény derült, hogy a mutáns molekula biokémiai sajátosságai miatt a hibás túlműködés gátlása csak irreverzibilis inhibitor alkalmazásával lehetséges.

A Konzorcium a projekt során a részben ismert vagy illetve a projekt keretén belül meghatározásra kerülő 3D szerkezeti információkra alapozva a legkorszerűbb molekulatervezési módszereket is felhasználva lehetséges inhibitorjelölteket azonosít és ezek hatékonyságát egy saját fejlesztésű többlépcsős nagyáteresztőképességű in vitro szűrési tesztrendszer felhasználásával vizsgálja.

Az ilyen módon hatékonynak bizonyuló vegyületek daganatellenes hatását a 3 féle típusú mutáns KRAS gént hordozó emberi daganatok in vitro és in vivo modelljein teszteli. A projekt másik célkitűzése az, hogy a napjainkban leggyakrabban végzett molekuláris patológiai vizsgalatok számára teljeskörű, újgenerációs RAS mutációs diagnosztikus panelt fejleszt ki, amelyet fel lehet használni a mindennapi rutin diagnosztikában, de mintegy kísérő diagnosztikumként a fejlesztendő gyógyszer alkalmazásához is.

Posted in: News